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It lives" est une version plus puissante de Mom's Heart, disponible après avoir fini le jeu 9 fois. Il fera spawner de nombreux monstres, mais la plupart d'entre eux seront des boss. Les ennemis spawnés par "It lives" sont dans l'ordre: Monstro, deux Larry Junior, Duke Of Flies, Chub et quatre Knights.
Tout comme Mom et Mom's Heart, "It lives" peut être tué instantanément si le joueur utilise The Bible.
Edmund a confirmé que "It lives" est en fait Isaac dans le ventre de sa mère.
Le tuer pour la première fois débloque le personnage ??? ainsi que le monde Sheol (accessible également par la Devil Room.)